Hemos expuesto los sucesos ocurridos en los territorios de los indios totorames y tahues y algunos de los acontecimientos marítimos del siglo XVI,
pero de lo que pasaba en las tierras de los cahitas es poco lo que sabemos, debido a que fueron contados los españoles que se aventuraron a penetrar en aquellos parajes. El Río Mocorito se llamaba entonces Sebastián de Évora porque éste era el nombre de un mulato portugués de la hueste de Nuño de Guzmán que recibió encomiendas en ese río y ahí se asentó. Por mucho tiempo, el Río Sebastián de Évora fue la frontera del dominio español en el noroeste; más allá era "tierra de indios". Los españoles que cruzaban esta frontera dejaron narraciones importantes, a las que nos referiremos en este apartado.
En 1535 Diego de Guzmán, sobrino de Nuño, quiso extender los dominios de su tío y con un pequeño grupo de españoles entró a la zona cahita, donde finalmente nada consiguió. Otros capitanes españoles se internaban para cautivar indígenas y venderlos como esclavos en la Nueva Galicia. En 1536, uno de estos esclavistas, llamado Diego de Alcaraz, se encontraba en el Río Sinaloa cuando encontró a cuatro cristianos que venían del norte acompañados por un grupo de indios pimas (del actual estado de Sonora). Los pimas se quedaron en el lugar, donde fundaron el poblado de Bamoa (en el actual municipio de Guasave) y los cristianos fueron trasladados a la villa de San Miguel de Culiacán.
Los cristianos recién llegados eran Alvar Núñez Cabeza de Vaca, Alonso del Castillo Maldonado, Baltasar Dorantes de Carranza y un negro llamado Estebanico, quienes habían naufragado ocho años antes en las costas de Florida en el Golfo de México y habían cruzado a pie todo lo ancho del continente americano (véase el mapa III.1). Los náufragos relataron las maravillas que habían visto en su largo peregrinar por llanos y serranías que encontraron a su paso, causando gran admiración incluso en las altas autoridades de México, pues allá fueron enviados. También el virrey don Antonio de Mendoza dio crédito a las ilusiones de los náufragos y dispuso que el franciscano fray Marcos de Niza, al frente de un corto contingente y con la guía de Estebanico, explorara la ruta que habían seguido Alvar Núñez y sus compañeros. Fray Marcos partió de la villa de San Miguel de Culiacán en marzo de 1539, se internó en la zona cahita y fue bien recibido por los indígenas. Al parecer, fray Marcos y su gente llegaron hasta lo que hoy es el estado de Arizona, donde murió Estebanico, por lo que la expedición regresó a Culiacán. También el capitán Melchor Díaz, a la sazón alcalde mayor de Culiacán, cruzó la zona cahita sin hostilidad de parte de los indígenas y llegó al Río Gila en 1539.
El virrey ordenó que saliera otra expedición al mando del gobernador de la Nueva Galicia, Francisco Vázquez de Coronado, con el objetivo de encontrar las ciudades de oro que Alvar Núñez dijo haber visto a su paso por las llanuras del norte. Vázquez de Coronado salió de Compostela de Nueva Galicia en marzo de 1540. A su paso por Chametla, murió su lugarteniente en un encuentro con los indios xiximes y al llegar a la villa de San Miguel auxilió al alcalde mayor para vencer al indio Ayapín, que se había sublevado contra el dominio de los españoles. En su marcha por los territorios cahitas, Vázquez de Coronado fundó la villa de San Jerónimo de los Corazones en un lugar incierto que posiblemente estuvo en territorio hoy sonorense. La villa no subsistió porque los indios cahitas se rebelaron, mataron a los españoles y arrasaron la villa. Durante dos años, los expedicionarios recorrieron vastísimos territorios sin encontrar huella alguna de las ciudades de oro, así que volvieron a Culiacán en 1542 (mapa III.1). Como parte de la expedición de Vázquez de Coronado iba por mar Hernando de Alarcón, a quien nos referimos en páginas anteriores, con objeto de apoyar a los que marchaban por tierra; no obstante, los contingentes nunca llegaron a ponerse en contacto.
En el curso de los primeros 30 años desde que los españoles se establecieron en Culiacán, los indios cahitas fueron observadores de lo que ocurría con sus vecinos tahues y totorames, y es posible que ellos mismos sufrieran el embate de las enfermedades europeas aun antes de que los españoles pisaran sus tierras, pues la peste se propagaba fácilmente si algún enfermo llegaba a sus comunidades. Los contactos entre españoles y cahitas fueron esporádicos y de diferente índole: si los españoles iban con violencia, como en el caso de los cazadores de esclavos, los cahitas respondían con violencia; cuando iban en paz, los indígenas los recibían amigablemente y les ofrecían alimentos. En estos primeros 30 años no hubo un intento formal de los españoles por conquistar a los cahitas, tal vez porque no había expectativas de obtener un buen botín y los conquistadores empresarios no vieron redituable el negocio. Pero en 1564 hubo otra incursión española en tierras cahitas, la de Francisco de Ibarra, que sí tuvo profundas consecuencias en la historia de Sinaloa y de la cual nos ocuparemos en el siguiente apartado (mapa III. 2).