Con el triunfo sobre Rafael Téllez, en enero de 1848, el grupo De la Vega alcanzó el punto culminante de su hegemonía sobre el estado de Sinaloa y lo ejerció por medio de dos gobernadores, Pomposo Verdugo (1848-1850) y Francisco de la Vega (1852-1853). Pero el enfrentamiento del grupo De la Vega con los comerciantes mazatlecos continuó igual que desde hacía 12 años: los De la Vega acosaban a los comerciantes extranjeros con el fisco y de la manipulación de los órganos de justicia, y los extranjeros atacaban con la guarnición federal del puerto.
A las presiones de Pomposo Verdugo, los comerciantes extranjeros respondieron con una sublevación de la guarnición federal, el 18 de julio de 1848, que el gobernador reprimió con excesiva dureza, pues tras la derrota de los rebeldes vino la ejecución de tres jóvenes oficiales que habían acaudillado la conjura. En enero de 1849 hubo otra rebelión de la guarnición federal encabezada por un oficial subalterno, sublevado contra el gobierno del estado y también contra el comandante de la misma guarnición. La rebelión fue sofocada, mas para prevenir nuevos pronunciamientos Pomposo Verdugo se estableció en Mazatlán y pidió al gobierno federal que trasladara la guarnición a la ciudad de Concordia. Las medidas resultaron eficaces, pero no duraron mucho.
A mediados de 1849 ocurrió un suceso que vino a modificar el entorno del estado: murió Rafael de la Vega y Rábago a causa de un ataque al corazón. Rafael de la Vega era el cerebro político y militar del grupo y quien dirigía la política del estado; le sucedió su hermano Francisco, quien no poseía su talento y, sobre todo, carecía de tacto político y prefería resolver los problemas por medio de la fuerza. Eustaquio Buelna, en sus Apuntes para la historia de Sinaloa, dice que Rafael de la Vega fue el político más capaz de la familia; que era generoso, amable y solícito para engrandecer Culiacán. Pero también señala que en el tiempo en que gobernó el estado la hacienda pública se manejó con graves irregularidades, la justicia se administró según los intereses de la familia y los agentes del gobernador confeccionaban las elecciones. Bajo la dirección de Rafael de la Vega, la familia y su grupo acumularon muchas riquezas.
En enero de 1852 asumió la gubernatura Francisco de la Vega y Rábago, quien se propuso hacer reformas profundas en la administración pública. Un dato curioso es que nombró secretario de gobierno a Ignacio Ramírez, el Nigromante, por quien sentía profundo respeto, y que destacaría en la política nacional como ideólogo del partido liberal durante el proceso de la Reforma. Aunque la estancia de Ignacio Ramírez en Sinaloa fue breve, el prestigio de su personalidad fue tal que resultó electo representante del estado de Sinaloa en el Congreso constituyente nacional de 1856.
La reforma fiscal que quiso impulsar Francisco de la Vega fue el pretexto para el último y definitivo enfrentamiento con los comerciantes extranjeros de Mazatlán. El gobernador intentó sustituir las alcabalas por una contribución directa a cada casa comercial, a fin de controlar mejor el cobro de los impuestos. Los comerciantes extranjeros respondieron con un motín popular (5 de mayo de 1852) en contra de los recaudadores del fisco e impidieron su labor; y el motín se repitió cada vez que se intentaba el cobro del impuesto a las casas comerciales. El gobernador, apoyado por las milicias del estado, se presentó en Mazatlán para pedir cuentas a los autores de los motines y efectuar el cobro de las contribuciones. Los extranjeros decidieron dar el golpe definitivo, para lo cual sobornaron al capitán Pedro Valdés, oficial secundario de la guarnición federal, quien cercó el cuartel de las milicias la noche del 11 de julio de 1852 y tomó prisioneros al comandante de la guarnición, general Ramón Morales, y al gobernador Francisco de la Vega (posteriormente, Valdés mandó aprehender a quienes ejercían alguna autoridad en el puerto).
Al día siguiente, los pronunciados hicieron una junta de vecinos a la que también asistieron algunos de los comerciantes extranjeros y manifestaron su decisión de solicitar al Congreso general que Mazatlán y los partidos del sur del estado se erigieran en territorio federal. Días después, el gobernador fue liberado tras de aceptar las condiciones de los amotinados. El plan de segregación de Mazatlán recibió el apoyo de algunos clientes del comercio mazatleco, como fue el caso de ciertas personas en San Ignacio Piaxtla, pero la mayor parte de los sinaloenses lo rechazaron, lo mismo que la federación.
Con todo, Mazatlán se mantuvo independiente del gobierno del estado y bajo la jefatura de Pedro Valdés, quien, para dar una bandera política a su movimiento, se sumó a la rebelión proclamada en Guadalajara (13 de septiembre de 1852) contra el presidente Mariano Arista y en favor del regreso de Santa Anna a la presidencia. Una vez libre, el gobernador Francisco de la Vega reorganizó las milicias del estado y marchó para someter a los rebeldes mazatlecos, pero el capitán Valdés lo derrotó en la acción de Portezuelo, cerca de Culiacán, el 16 de octubre de 1852. El gobernador huyó al norte del estado y los vencedores saquearon Culiacán durante tres días; robaron todo lo que pudieron en las casas de las familias del grupo en el poder y destruyeron lo que quedó. El gobernador logró rehacer las milicias y recuperar la ciudad de Culiacán, pero las fuerzas de Valdés lo persiguieron y lo derrotaron por completo en Balácachi, cerca de El Fuerte, el 17 de marzo de 1853. Este hecho marcó la extinción del grupo De la Vega como fuerza política en Sinaloa. A partir de este momento, el ahora coronel Pedro Valdés fue reconocido como gobernador y comandante general del estado. A propósito de este incidente, escribió don Eustaquio Buelna:
La dominación de dicha familia [De la Vega] fue abusiva,
tiránica y exclusivista, aunque la administración de don Francisco [de
la] Vega estuvo animada de las mejores intenciones, y tal vez su mejor
pensamiento fue enfrenar los continuos escándalos de Mazatlán.
El partido veguista y el mazatleco se regalaban mutuamente
con el nombre de contrabandistas; pero si bien es cierto que los Vegas
hacían un contrabando estúpido y descarado, también lo es que los comerciantes
de Mazatlán lo ejercitaban sacrificando la paz del estado, comprando
con oro la sangre mexicana, humillando el honor nacional y corrompiendo
nuestras autoridades.