Como la población había sido sometida a un proceso de cambio sin precedentes, los juicios inquisitoriales recayeron en castellanos, portugueses, mulatos, negros y pardos. Las acusaciones más frecuentes fueron las de bigamia y perjurio. Los juicios a los indios parecían inexistentes, y sólo se documentan expedientes de casos de brujería, en los que se buscaba aplicar medidas correctivas. Por ejemplo, en 1575 fray Diego de Landa, obispo de Yucatán, denunció ante los inquisidores de México que los pueblos de la sierra de Tabasco estaban infestados de hechiceros; al parecer trataba de encontrar justificación para castigar a los indios, pues existía la prohibición expresa de hacerlo, de acuerdo con la medida tomada por la Real Audiencia de México el 12 de agosto de 1573.
Tal decisión se tomó para evitar hechos como el proceso de Maní en 1561, como relatan France V. Scholes y Eleanor B. Adams en su libro Don Diego Quijada, alcalde mayor de Yucatán, 1561-1565, donde los autos de fe fueron tan crueles que el indio era azotado, luego "lo colgaban públicamente en la ramada de la iglesia, por las muñecas y echándole mucho peso a los pies y quemándole la espalda y la barriga con hachas". Con el fin de escapar al suplicio, muchos indios se ahorcaron. Entonces sus libros eran quemados y sus ídolos destruidos. Hechos similares sucedieron en Cimatán y en los pueblos de la Chontalpa, con el convencimiento de los misioneros de que, al arrasar los templos de los indios y las deidades que adoraban, hacían un servicio a la fe y a la Corona de España.
Otra de las primeras acciones inquisitoriales del Santo Oficio en México ocurrió en 1628 y es contada por Samuel Rico Medina en Los predicamentos de la fe. La Inquisición en Tabasco 1567-1811: el comisario residente en Tabasco destituyó por mal comportamiento a un sacerdote que actuaba como notario, y al alguacil por hacer cobros excesivos a los indios. Pero como se trataba de la época de mayor acoso de los piratas, el comisario debía "...inspeccionar cautelosamente a todas las naves que por allí traficaban, interrogando a sus tripulantes y registrando su cargamento".
Las autoridades inquisitoriales tuvieron mayor actividad durante el siglo XVII, y su mayor atención recayó en peninsulares acusados de blasfemos, bígamos y anticristianos. Asimismo, las denuncias fueron constantes contra frailes y sacerdotes solicitantes que sin recato alguno seducían a las doncellas en el confesionario. Por esta razón las autoridades eclesiásticas establecieron que toda confesión debía realizarse con las puertas abiertas de la iglesia. No obstante, todavía al finalizar el siglo XVIII seguían presentándose cargos contra clérigos solicitantes.
La rebelión de los tzeltales en 1712 puso de manifiesto la religiosidad de los indios de la región, porque el hecho coincidió con la supuesta aparición, en el pueblo de Cancuc, de una virgen que, según la población, anunciaba el fin de la opresión española. La advocación al Cristo negro de Tila, de probable procedencia guatemalteca, era ya una costumbre previa que atraía a múltiples peregrinos. El "tumulto" provocado por la mencionada anunciación, sin embargo, terminó con el ahorcamiento y el destierro de varios de los involucrados por parte de la justicia del gobernador Joan Sánchez Andrés, quien, aunque recibió algunas críticas por haber procedido sin consultar a las instancias correspondientes, salió bien librado.
En 1727 corrieron rumores de que iba a presentarse una nueva rebelión en la cual estaría implicada la misma virgen, "aparecida" ahora en Bachajón. La respuesta de las autoridades fue la de "poner en armas a toda la provincia" y aumentar la vigilancia sobre los indios, en particular los de Temoxiaca e Ixtapan. Sin que la revuelta se hubiese desatado, pese a las profecías involucradas con los milenaristas, varios indios fueron confinados al presidio de la isla del Carmen, y sus bienes, que incluían haciendas de cacao, tomados por los españoles.
Otra advocación importante de los tabasqueños es la del venerado señor de Esquipulas,
que sobrevive hasta nuestros días. El Cristo negro fue llevado a la región por
el obispo Diego de Peredo, quien murió en 1775 cuando estaba de visita en la
provincia. La cruz del redentor medía una vara de alto, y fue el padre Francisco
Barrera quien ofreció la imagen a las familias que vivían entre lomas y hondanadas
llenas de jahuactales y tintales, a cambio de que construyeran una ermita. Allí,
en una de las escasas partes altas, formaron una iglesia con paja y setos de
15 varas de largo, según la versión del padre Manuel Gil y Sáenz en su famosa
Historia de Tabasco. Sin embargo, no prevaleció el crucifijo fundador,
porque al poco tiempo fue cambiado por uno más grande, que se descompuso al
ser retocado y que fue sustituido por otro confeccionado en Campeche y traído
el 15 de enero de 1842 para la celebración de su festividad.
