VIII. FACTORES QUE MODIFICAN EL EFECTO FARMACOLÓGICO

UNO DE LOS PROPÓSITOS esenciales del ejercicio médico es que a cada paciente se le trate como un caso particular, por lo que en la individualización de la terapia es necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la técnica de administración, el ambiente o la interacción con otras sustancias susceptibles de modificar el efecto esperado, etcétera. Algunos de estos factores pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acción medicamentosa, como en los casos de alergia (hipersensibilidad), idiosincrasia (respuestas anormales genéticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la corrección de la dosis.

A continuación veremos brevemente algunos de los factores más importantes:

Errores de medicación y cooperación del paciente. En la realidad, pocos pacientes siguen correctamente las instrucciones de administración de un medicamento recomendadas por el médico. Quizás el factor más importante que determina la cooperación del paciente sea la relación que establece con su médico. La confianza del paciente es necesaria, pues a medida que ésta aumente, así también aumentará la responsabilidad del médico para proveer su ayuda profesional.

Efectos placebo. Estos se asocian con la toma de cualquier fármaco, inerte o no, y se manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de ánimo y cambios funcionales relacionados con el sistema nervioso autónomo. Es necesario en este aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia esencialmente inerte (p. ejem., cápsulas de lactosa, inyecciones de solución salina); placebo impuro se refiere a una sustancia con propiedades farmacológicas bien establecidas pero que se emplea a dosis insuficientes para producir un efecto propio.

Edad. Es indispensable tomar precauciones especiales con los niños, en particular al administrar hormonas u otros fármacos que influyan el crecimiento y desarrollo. Dadas las diferencias entre los volúmenes relativos de fluidos biológicos, menor unión a las proteínas plasmáticas, inmadurez de las funciones renal y hepática, etc., de niños prematuros o muy pequeños es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar fármacos o por alguna patología agregada.

Sexo. En ocasiones las mujeres son más susceptibles a los efectos de una dosis dada del fármaco, quizá por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de fármacos que puedan afectar al feto.

Horarios de administración. De particular importancia en la administración oral son los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relación con el ciclo sueño-vigilia y los ritmos biológicos en general. En este contexto, la cronofarmacología, nueva rama de la farmacología, estudia la interacción entre los ritmos biológicos y la respuesta farmacológica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el fármaco se administre.

Tolerancia. Se refiere a la disminución del efecto farmacológico después de la administración repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacológico que se consigue al iniciar el tratamiento. Cuando ésta aparece puede existir también tolerancia cruzada, relativos a los efectos de fármacos semejantes que interactúan con el mismo sitio receptor.

Variables fisiológicas. El balance hidroelectrolítico, el equilibrio ácido-básico, la temperatura corporal y otras variables fisiológicas son capaces de alterar el efecto farmacológico.

Factores patológicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta farmacológica. Desde los casos evidentes de disfunción hepática o renal, en los que el peligro de toxicidad por acumulación es claro, hasta casos más sutiles como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales, etcétera.

En los casos de alergia medicamentosa es crítico realizar un interrogatorio cuidadoso del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la administración del alergeno (sustancia que produce la alergia). Aunque en algunas ocasiones es posible una desensibilización, ésta sólo puede intentarse para un caso preciso y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede reaparecer). En caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano antihistamínicos, antiinflamatorios y adrenalina.

Entre los casos de idiosincrasia farmacológica (reactividad anormal a un fármaco genéticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al fármaco, efectos totalmente nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribución anormal del agente en el organismo, etc. La base genérica de estas alteraciones incluye las deficiencias enzimáticas, la producción de proteínas anormales, moléculas transportadoras alteradas o receptores modificados estructuralmente.

Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular) que se observan frecuentemente con antibióticos, en particular en el medio hospitalario, deben ser tratados en forma especial.

Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia física que se advierte en casos de agentes que afectan la función cerebral y mental (los llamados psicotrópicos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente peligrosos para el sujeto. (Nuevamente veremos este tema en la Quinta Parte.)

Estos factores capaces de modificar el efecto farmacológico son de índole farmacocinética o farmacodinámica relativas al sujeto. No debemos olvidar que las interacciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la respuesta al tratamiento médico. El uso de varios fármacos al mismo tiempo es una práctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejoría del paciente. El médico debe cerciorarse de que la combinación prescrita no dará lugar a interacciones indeseables entre los fármacos.

CUADRO VIII.I. Factores que modifican el efecto farmacológico.

DOSIS PRESCRITA	Cooperación del paciente Errores de medicación
DOSIS ADMINISTRADA	Ritmo y magnitud de la absorción Tamaño y composición corporal Distribución en fluídos biológicos Unión en plasma y tejidos Ritmo de eliminación
CONCENTRACIÓN EN EL SITIO DE ACCIÓN	Variables fisiológicas Factores patológicos Factores genéticos Interacción con otros fármacos Desarrollo de tolerancia
INTENSIDAD DE EFECTO	Interacción fármaco-receptor Estado funcional Efectos placebo

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

La introducción de nuevos fármacos en la clínica es un proceso que incluye estudios en animales (preclínicos) y en humanos (clínicos). En general, estas nuevas sustancias provienen ya sea de síntesis de novo, a partir de la modificación estructural de fármacos ya existentes o por azar (como el famoso ejemplo de Flemming y la penicilina), aunque debemos mencionar aquellas sustancias que se prescribían para ciertos casos y resultaban eficaces en otros (como el hallazgo de las propiedades antidepresivas de la isoniazida en pacientes que la estaban recibiendo como antituberculoso).

En el cuadro VIII.2 se enumeran las diversas fases del desarrollo de nuevos medicamentos.

CUADRO VIII.2. Fases del desarrollo de nuevos medicamentos.

Fase	Objetivos	Sujetos	Tiempo (años)
ENSAYO PRECLÍNICO	Pruebas de laboratorio para determinar efectos farmacológicos y seguridad	Animales	1 a 2
ENSAYO CLÍNICO
Fase I	Determinar efectos y dosis eficaces y tóxicas	Grupo pequeño de voluntarios sanos	<1
Fase II	Evaluar la eficacia del fármaco para una alteración bien identificada	Grupo limitado (200 a 300) de pacientes escogidos	2
Fase III	Evaluar la seguridad y eficacia en una población relativamente grande	Grupo numeroso (1000 a 3000) de pacientes seleccionados	3
Fase IV	Evaluar la eficiencia y toxicidad después de la administración crónica	Población general de pacientes	Indefinido

NOTAS SOBRE LA CIENCIA Y ARTE DE RECETAR (POSOLOGÍA)

El momento en el que el médico prescribe o receta es el resultado del proceso de interrogatorio, correlación, inferencia y conclusiones provenientes de la elaboración de una historia clínica cuidadosa y de la exploración física correspondiente. ¿Cuáles son los criterios que el médico aplica para decidir qué medicamento beneficiará a su paciente?

Éste no es el sitio para recordar las normas éticas y legales relacionadas con la prescripción de medicamentos, pero sí quisiéramos hacer hincapié en algunos puntos de índole práctica, en particular en nuestro medio. Éstos son:

I) Cada paciente es un ente único y la interacción entre las características individuales y el grado de avance de la enfermedad da como resultado un proceso patológico particular. Es indispensable pues, tratar de individualizar cada tratamiento y obtener los máximos beneficios para el paciente. La utilidad del tratamiento puede definirse con la siguiente ecuación:

el beneficio que produce

+

los peligros de no tratar la enfermedad

-

la suma de los efectos adversos o colaterales de la terapia

=

utilidad de la terapia

2) Existe en el mercado un sinnúmero de presentaciones farmacéuticas equivalentes cuyo precio puede variar en 500%. Muchas veces el profesional no conoce los precios del medicamento que desea prescribir y sólo recuerda el nombre de la muestra médica que el representante del laboratorio le ha obsequiado junto con algún otro producto destinado a "motivar" al médico. Frecuentemente, el medicamento en cuestión no siempre es el más económico. En infecciones por organismos sensibles, la penicilina sigue siendo tan eficaz como cuando se descubrió. No porque un antibiótico sea nuevo o más potente (recordar que esto se refiere sólo a la dosis y no a la eficacia) debe sustituir a uno más viejo y administrarse en mayor cantidad. Y aun en este caso, existen varios precios para la misma penicilina.

3) Tanto el médico como el paciente tienen derechos y obligaciones, si se quiere favorecer una buena relación entre las partes. El médico tiene derecho de que su trabajo sea retribuido en forma justa, así como la obligación de prestar un servicio de calidad, amable y responsable (recordando siempre el principio hipocrático de Primum non nocere (primero, no dañar). El paciente también tiene derecho de solicitar explicaciones sobre su enfermedad, los exámenes de laboratorio solicitados y sobre el tratamiento indicado, y aún la obligación de seguir las indicaciones del médico, con el fin de recuperar el estado de salud.