VIII. FACTORES QUE MODIFICAN EL EFECTO FARMACOL�GICO

UNO DE LOS PROP�SITOS esenciales del ejercicio m�dico es que a cada paciente se le trate como un caso particular, por lo que en la individualizaci�n de la terapia es necesario considerar los factores relacionados con el medicamento, el sujeto, la t�cnica de administraci�n, el ambiente o la interacci�n con otras sustancias susceptibles de modificar el efecto esperado, etc�tera. Algunos de estos factores pueden dar lugar a diferencias cualitativas en la acci�n medicamentosa, como en los casos de alergia (hipersensibilidad), idiosincrasia (respuestas anormales gen�ticamente determinadas); otros producen cambios cuantitativos que ameritan la correcci�n de la dosis.

A continuaci�n veremos brevemente algunos de los factores m�s importantes:

Errores de medicaci�n y cooperaci�n del paciente. En la realidad, pocos pacientes siguen correctamente las instrucciones de administraci�n de un medicamento recomendadas por el m�dico. Quiz�s el factor m�s importante que determina la cooperaci�n del paciente sea la relaci�n que establece con su m�dico. La confianza del paciente es necesaria, pues a medida que �sta aumente, as� tambi�n aumentar� la responsabilidad del m�dico para proveer su ayuda profesional.

Efectos placebo. Estos se asocian con la toma de cualquier f�rmaco, inerte o no, y se manifiestan frecuentemente con alteraciones del estado de �nimo y cambios funcionales relacionados con el sistema nervioso aut�nomo. Es necesario en este aspecto hacer algunas distinciones: placebo puro es cualquier sustancia esencialmente inerte (p. ejem., c�psulas de lactosa, inyecciones de soluci�n salina); placebo impuro se refiere a una sustancia con propiedades farmacol�gicas bien establecidas pero que se emplea a dosis insuficientes para producir un efecto propio.

Edad. Es indispensable tomar precauciones especiales con los ni�os, en particular al administrar hormonas u otros f�rmacos que influyan el crecimiento y desarrollo. Dadas las diferencias entre los vol�menes relativos de fluidos biol�gicos, menor uni�n a las prote�nas plasm�ticas, inmadurez de las funciones renal y hep�tica, etc., de ni�os prematuros o muy peque�os es forzoso ajustar las dosis. Los ancianos pueden tener respuestas anormales por incapacidad para inactivar o eliminar f�rmacos o por alguna patolog�a agregada.

Sexo. En ocasiones las mujeres son m�s susceptibles a los efectos de una dosis dada del f�rmaco, quiz� por tener menor masa corporal. Durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, debe evitarse todo tipo de f�rmacos que puedan afectar al feto.

Horarios de administraci�n. De particular importancia en la administraci�n oral son los irritantes en las comidas, los sedantes o estimulantes en relaci�n con el ciclo sue�o-vigilia y los ritmos biol�gicos en general. En este contexto, la cronofarmacolog�a, nueva rama de la farmacolog�a, estudia la interacci�n entre los ritmos biol�gicos y la respuesta farmacol�gica. Pueden existir diferencias hasta del 100% en la intensidad del efecto medicamentoso a una misma dosis, dependiendo del horario en la que el f�rmaco se administre.

Tolerancia. Se refiere a la disminuci�n del efecto farmacol�gico despu�s de la administraci�n repetida de una misma dosis, o a la necesidad de aumentar la dosis para obtener el mismo efecto farmacol�gico que se consigue al iniciar el tratamiento. Cuando �sta aparece puede existir tambi�n tolerancia cruzada, relativos a los efectos de f�rmacos semejantes que interact�an con el mismo sitio receptor.

Variables fisiol�gicas. El balance hidroelectrol�tico, el equilibrio �cido-b�sico, la temperatura corporal y otras variables fisiol�gicas son capaces de alterar el efecto farmacol�gico.

Factores patol�gicos. La existencia de alguna enfermedad puede modificar la respuesta farmacol�gica. Desde los casos evidentes de disfunci�n hep�tica o renal, en los que el peligro de toxicidad por acumulaci�n es claro, hasta casos m�s sutiles como las deficiencias nutricionales (frecuentes en nuestro medio), hormonales, etc�tera.

En los casos de alergia medicamentosa es cr�tico realizar un interrogatorio cuidadoso del paciente y sus familiares para detectar oportunamente esta posibilidad y evitar la administraci�n del alergeno (sustancia que produce la alergia). Aunque en algunas ocasiones es posible una desensibilizaci�n, �sta s�lo puede intentarse para un caso preciso y sabiendo que los efectos son rara vez permanentes (la alergia puede reaparecer). En caso de sospechar alergia es necesario tener a la mano antihistam�nicos, antiinflamatorios y adrenalina.

Entre los casos de idiosincrasia farmacol�gica (reactividad anormal a un f�rmaco gen�ticamente determinada), encontramos varios tipos de respuestas: efectos irregularmente prolongados, mayor sensibilidad al f�rmaco, efectos totalmente nuevos, capacidad de respuesta disminuida, distribuci�n anormal del agente en el organismo, etc. La base gen�rica de estas alteraciones incluye las deficiencias enzim�ticas, la producci�n de prote�nas anormales, mol�culas transportadoras alteradas o receptores modificados estructuralmente.

Los casos de resistencia adquirida (estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a f�rmacos que en general producen inhibici�n del crecimiento o muerte celular) que se observan frecuentemente con antibi�ticos, en particular en el medio hospitalario, deben ser tratados en forma especial.

Finalmente, mencionemos la tolerancia y la dependencia f�sica que se advierte en casos de agentes que afectan la funci�n cerebral y mental (los llamados psicotr�picos) y que pueden asociarse a cuadros de abstinencia potencialmente peligrosos para el sujeto. (Nuevamente veremos este tema en la Quinta Parte.)

Estos factores capaces de modificar el efecto farmacol�gico son de �ndole farmacocin�tica o farmacodin�mica relativas al sujeto. No debemos olvidar que las interacciones medicamentosas son otra fuente potencial de cambios de la respuesta al tratamiento m�dico. El uso de varios f�rmacos al mismo tiempo es una pr�ctica relativamente habitual y en ocasiones esencial para lograr la mejor�a del paciente. El m�dico debe cerciorarse de que la combinaci�n prescrita no dar� lugar a interacciones indeseables entre los f�rmacos.

CUADRO VIII.I. Factores que modifican el efecto farmacol�gico.

DOSIS PRESCRITA	Cooperación del paciente Errores de medicación
DOSIS ADMINISTRADA	Ritmo y magnitud de la absorción Tamaño y composición corporal Distribución en fluídos biológicos Unión en plasma y tejidos Ritmo de eliminación
CONCENTRACIÓN EN EL SITIO DE ACCIÓN	Variables fisiológicas Factores patológicos Factores genéticos Interacción con otros fármacos Desarrollo de tolerancia
INTENSIDAD DE EFECTO	Interacción fármaco-receptor Estado funcional Efectos placebo

DESARROLLO DE NUEVOS MEDICAMENTOS

La introducci�n de nuevos f�rmacos en la cl�nica es un proceso que incluye estudios en animales (precl�nicos) y en humanos (cl�nicos). En general, estas nuevas sustancias provienen ya sea de s�ntesis de novo, a partir de la modificaci�n estructural de f�rmacos ya existentes o por azar (como el famoso ejemplo de Flemming y la penicilina), aunque debemos mencionar aquellas sustancias que se prescrib�an para ciertos casos y resultaban eficaces en otros (como el hallazgo de las propiedades antidepresivas de la isoniazida en pacientes que la estaban recibiendo como antituberculoso).

En el cuadro VIII.2 se enumeran las diversas fases del desarrollo de nuevos medicamentos.

CUADRO VIII.2. Fases del desarrollo de nuevos medicamentos.

Fase	Objetivos	Sujetos	Tiempo (años)
ENSAYO PRECLÍNICO	Pruebas de laboratorio para determinar efectos farmacológicos y seguridad	Animales	1 a 2
ENSAYO CLÍNICO
Fase I	Determinar efectos y dosis eficaces y tóxicas	Grupo pequeño de voluntarios sanos	<1
Fase II	Evaluar la eficacia del fármaco para una alteración bien identificada	Grupo limitado (200 a 300) de pacientes escogidos	2
Fase III	Evaluar la seguridad y eficacia en una población relativamente grande	Grupo numeroso (1000 a 3000) de pacientes seleccionados	3
Fase IV	Evaluar la eficiencia y toxicidad después de la administración crónica	Población general de pacientes	Indefinido

NOTAS SOBRE LA CIENCIA Y ARTE DE RECETAR (POSOLOG�A)

El momento en el que el m�dico prescribe o receta es el resultado del proceso de interrogatorio, correlaci�n, inferencia y conclusiones provenientes de la elaboraci�n de una historia cl�nica cuidadosa y de la exploraci�n f�sica correspondiente. �Cu�les son los criterios que el m�dico aplica para decidir qu� medicamento beneficiar� a su paciente?

�ste no es el sitio para recordar las normas �ticas y legales relacionadas con la prescripci�n de medicamentos, pero s� quisi�ramos hacer hincapi� en algunos puntos de �ndole pr�ctica, en particular en nuestro medio. �stos son:

I) Cada paciente es un ente �nico y la interacci�n entre las caracter�sticas individuales y el grado de avance de la enfermedad da como resultado un proceso patol�gico particular. Es indispensable pues, tratar de individualizar cada tratamiento y obtener los m�ximos beneficios para el paciente. La utilidad del tratamiento puede definirse con la siguiente ecuaci�n:

el beneficio que produce

+

los peligros de no tratar la enfermedad

-

la suma de los efectos adversos o colaterales de la terapia

=

utilidad de la terapia

2) Existe en el mercado un sinn�mero de presentaciones farmac�uticas equivalentes cuyo precio puede variar en 500%. Muchas veces el profesional no conoce los precios del medicamento que desea prescribir y s�lo recuerda el nombre de la muestra m�dica que el representante del laboratorio le ha obsequiado junto con alg�n otro producto destinado a "motivar" al m�dico. Frecuentemente, el medicamento en cuesti�n no siempre es el m�s econ�mico. En infecciones por organismos sensibles, la penicilina sigue siendo tan eficaz como cuando se descubri�. No porque un antibi�tico sea nuevo o m�s potente (recordar que esto se refiere s�lo a la dosis y no a la eficacia) debe sustituir a uno m�s viejo y administrarse en mayor cantidad. Y aun en este caso, existen varios precios para la misma penicilina.

3) Tanto el m�dico como el paciente tienen derechos y obligaciones, si se quiere favorecer una buena relaci�n entre las partes. El m�dico tiene derecho de que su trabajo sea retribuido en forma justa, as� como la obligaci�n de prestar un servicio de calidad, amable y responsable (recordando siempre el principio hipocr�tico de Primum non nocere (primero, no da�ar). El paciente tambi�n tiene derecho de solicitar explicaciones sobre su enfermedad, los ex�menes de laboratorio solicitados y sobre el tratamiento indicado, y a�n la obligaci�n de seguir las indicaciones del m�dico, con el fin de recuperar el estado de salud.