XIV. AGENTES ANTIPARKINSONIANOS

LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (EP) es un desorden neurodegenerativo de los ganglios basales (v�ase el cap�tulo II) que progresa hasta dejar al paciente incapacitado para efectuar movimientos voluntarios. Se observa aproximadamente en el 1% de la poblaci�n mayor de 55 a�os, edad en la que la enfermedad es m�s frecuentemente diagnosticada. La EP se detecta primero como un ligero temblor en una o varias extremidades, rigidez muscular, anomal�as posturales y lentitud de movimientos. Estos s�ntomas se pueden acompa�ar de p�rdida del apetito y la subsecuente p�rdida de peso, depresi�n, disminuci�n de la capacidad intelectual y disfunciones aut�nomas (p. ejem., estre�imiento, seborrea, disfunci�n de la vejiga, hipotensi�n, sudoraci�n excesiva, disfagia (dolor al deglutir), intolerancia al calor, alteraciones vasomotoras e impotencia sexual). La severidad de los s�ntomas puede aumentar en el transcurso de 10 a 15 a�os hasta reducir al paciente a un estado de completa inmovilidad y de demencia.

Hace aproximadamente 35 a�os se inici� la nueva era de la neurofarmacolog�a de la EP. En 1957, K. A. Montagu detect� en homogeneizados (especie de licuados) de cerebros completos de varias especies animales, incluyendo al del ser humano, adrenalina, noradrenalina, 3,4- dihidroxifenilalanina (DOPA) y 3,4- �cido dihidroxifenilac�tico (DOPAC). Montagu identific� tambi�n la sustancia "X" la cual sugiri�, aunque sin probarlo, pod�a ser la 3,4- dihidroxifeniletilamina [dopamina (DA), v�ase el cap�tulo V]. En menos de un a�o Arvid Carlsson demostraba que la DA detectada en el tejido cerebral de rat�n se comportaba de forma similar a la noradrenalina. Los niveles de DA eran disminuidos con reserpina y aumentados con la administraci�n de L-DOPA, particularmente si la monoaminooxidasa (MAO) era inhibida. Poco despu�s, el mismo Carlsson observaba elevadas concentraciones de DA en el cuerpo estriado, la sustancia negra (SN) y el globo p�lido. El avance en t�cnicas anat�micas de fluorescencia permiti� demostrar que el alto contenido de DA en el n�cleo caudado y globo p�lido se deb�a a la existencia de una v�a dopamin�rgica que se origina en la SN (v�ase el cap�tulo V). En 1960, H. Ehringer y O. Hornykiewicz encontraron que tejido obtenido de autopsias de pacientes con EP mostraba disminuci�n del contenido de DA en las c�lulas pigmentadas que forman la SN pars compacta. En el tejido postmortem de pacientes sin s�ntomas severos se observa disminuci�n del contenido de DA del 70 a 80%; la aquinesia (falta de movimiento) severa se acompa�a de p�rdida del neurotransmisor del 95% o m�s. Poco menos de un a�o despu�s de la publicaci�n de esta observaci�n neuroqu�mica asociada a la neuropatolog�a de la enfermedad, dos grupos de investigaci�n independientes empezaron los estudios cl�nicos con L-DOPA, el precursor inmediato de la DA, el cual, a diferencia de ella, s� cruza la barrera hematoencef�lica.

 

FIGURA XIV.I. Patolog�a de la enfermedad de Parkinson. La enfermedad de Parkinson es considerada como un s�ndrome (conjunto de signos y s�ntomas) que consiste en la deficiencia dopamin�rgica nigro-estriatal, es decir, un cuadro en el que las v�as nerviosas que van desde la sustancia negra hacia el estriado, y que son las proyecciones de las c�lulas que sintetizan dopamina hacia el cuerpo estriado, se degeneran.

La terapia predominante para esta enfermedad es b�sicamente farmacol�gica, es decir, mediante drogas. Antes del descubrimiento de la terapia sustitutiva con L-DOPA, se utilizaban los alcaloides de la belladona, de los cuales la atropina era la m�s com�n. Estos f�rmacos alivian los s�ntomas de rigidez y muchos de los problemas auton�micos que acompa�an la enfermedad, pero pueden exacerbar la demencia. Desafortunadamente, al cabo de ocho a 10a�os, el tratamiento pierde efectividad y la mayor�a de los s�ntomas tienen la misma intensidad que antes del tratamiento.

LA L-DOPA

Esta sustancia forma parte de uno de los pasos de la s�ntesis de las catecolaminas. Los efectos de la L-DOPA son m�nimos. Su acci�n terap�utica y reacciones colaterales se deben al producto de su descarboxilaci�n, la DA. Menos del 5% de la L-DOPA administrada por v�a oral llega al SNC, por la descarboxilaci�n que sucede en la sangre. La administraci�n de inhibidores de esta enzima permite disminuir la dosis oral requerida para obtener efectos centrales.

La DA producida en la sangre estimula el coraz�n. Algunos pacientes pueden manifestar arritmias cardiacas. El tratamiento cr�nico induce tolerancia a estos efectos, as� como a la hipotensi�n ortost�tica (ese mareo que se produce cuando se cambia bruscamente de posici�n, como cuando uno se pone de pie r�pidamente) observada en algunos casos.

El ritmo de absorci�n de la L-DOPA depende en gran medida del estado de la funci�n g�strica: desde el grado de acidez del est�mago hasta el contenido de alimentos. En esta �ltima condici�n, la absorci�n puede disminuir hasta el 30%. M�s del 95% de la dosis administrada de L-DOPA es descarboxilada en la mucosa gastrointestinal y en el plasma. De all� la utilidad de la administraci�n concomitante de inhibidores de la enzima.

Los efectos colaterales y la toxicidad son relativamente frecuentes y dependen de la dosis administrada. Al inicio de la terapia pueden aparecer n�usea y v�mito; y en cardi�patas, arritmias. Despu�s de una terapia prolongada, el desarrollo de movimientos anormales y de alteraciones psiqui�tricas se aprecia en un gran n�mero de sujetos. Estos efectos adversos son reversibles al disminuir la dosis, por lo que es importante vigilar de cerca a los enfermos con insuficiencia cardiaca, arritmias, enfermedad cerebrovascular oclusiva (las embolias), trastornos afectivos o psicosis. Adem�s, la suspensi�n brusca del tratamiento cr�nico puede producir la aparici�n de un s�ndrome maligno tipo neurol�ptico (hipertermia y rigidez muscular).

Como en la mayor�a de las alteraciones neurol�gicas y psiqui�tricas, el paciente est� sujeto a la eventual exposici�n a otros f�rmacos. Esto implica interacci�n medicamentosa, que puede predecirse si se conocen las caracter�sticas farmacocin�ticas y los mecanismos de acci�n de las sustancias empleadas. As�, es posible anticipar cambios cuantitativos en la respuesta cuando se combinan f�rmacos que act�an en el mismo receptor o en casos de interferencia con la absorci�n del medicamento (p. ejem., cambios del pH o del tiempo de vaciamiento g�strico) o con su metabolismo.

LA AMANTADINA

Esta sustancia fue introducida a la cl�nica como agente antiviral y su efecto terap�utico en la EP fue descubierto en forma accidental.

La amantadina es �til como tratamiento �nico en casos leves de EP. Comparada con la L-DOPA es menos eficaz pero ligeramente superior a los anticolin�rgicos (v�ase m�s adelante). Su efecto m�ximo toma algunos d�as para desarrollarse pero va perdiendo su eficacia gradualmente, despu�s de m�s de seis meses de tratamiento continuo. De enfermos bajo terapia con L-DOPA es posible obtener una mejor�a suplementaria del control de los s�ntomas con la adici�n de amantadina, por la acci�n sin�rgica de ambas sustancias.

El mecanismo de acci�n de la amantadina fundamentalmente tiene efectos sobre receptores dopamin�rgicos.

F�RMACOS ANTICOLIN�RGICOS

El empleo de agentes anticolin�rgicos en la EP data de finales del siglo pasado, con el uso de alcaloides de la belladona, extra�dos a partir de Solan�ceas (Atropa belladonna, Datura stramonium, el famoso toloache). Andr� Barbeau, en 1962, propuso la existencia de un equilibrio entre la DA y la acetilcolina (v�ase el cap�tulo V) estriatales. En la EP, el d�ficit dopamin�rgico dar�a lugar a una hiperactividad relativa de neuronas colin�rgicas, por lo que un bloqueo colin�rgico imitar�a, indirectamente, la inhibici�n dopamin�rgica.

Recordemos una vez m�s que en la EP, y de hecho, en todas las alteraciones neuropsiqui�tricas, participan varios sistemas de neurotransmisores. El empleo de agentes que afecten a uno de ellos tendr� repercusiones en los dem�s.

Los compuestos sint�ticos que han mostrado eficacia en la EP incluyen el trihexifenidil, la benzotropina, derivados de las fenotiazinas como la etopropazina, y antihistam�nicos como la difenhidramina.

Ensayos cl�nicos en sujetos con EP mostraron que los anticolin�rgicos eran tan eficaces como los alcaloides de la belladona: cerca del 50% de los enfermos mostraron mejor�a de aproximadamente el 20%, y menos efectos colaterales.