Juárez se declaró entonces presidente de México y se dirigió a Guanajuato, mientras que en Jalisco se le reconocía la legitimidad y se elaboraba un documento en favor de la Constitución de 1857. Además, se promovió la creación de la Confederación de Estados Coligados que incluía, aparte de Jalisco, a Michoacán, Guanajuato y Zacatecas. Su objetivo era combatir a los golpistas poniendo todos sus recursos bajo las órdenes de Anastasio Parrodi, quien suplía a Degollado temporalmente. Dicha confederación sesionó por primera vez en Guadalajara el 18 de enero de 1858 y, después de la salida de Parrodi al frente del ejército liberal, Jesús Camarena quedó al mando del gobierno.
La ciudad de Guanajuato fue hospitalaria con Juárez, pero éste prefirió mudarse a la capital de Jalisco atendiendo a la invitación expresa de su gobierno. La comitiva arribó el 14 de febrero de 1858 y se instaló en el Palacio de Gobierno, convirtiéndose así Guadalajara en la capital de la nación.
A pesar de la confianza que se tenía en el ejército liberal, a cargo de Parrodi, pronto llegó la noticia de que el 9 de marzo había sufrido una severa derrota en Salamanca a manos de las tropas comandadas por los generales conservadores Miguel Miramón y Tomás Mejía. El resultado fue un acusado desconcierto entre los liberales jaliscienses, el cual animó sobremanera a los partidarios tapatíos del Plan de Tacubaya, como el clérigo Rafael Homobono Tovar, quien se coludió con el coronel Antonio Landa, jefe de la Guardia de Honor del presidente, y aprisionaron a éste junto con sus ayudantes más cercanos, el 13 de marzo de 1858. Al día siguiente, cuando los liberales atrincherados en los contornos del palacio, encabezados por Miguel Cruz Ahedo, trataron de rescatar a Juárez y a sus colaboradores, por poco y sus captores los asesinan. Dice Guillermo Prieto, ministro de Hacienda, que su oportuna intervención evitó la tragedia, al persuadir al batallón de no disparar contra el presidente y sus acompañantes, al grito de "los valientes no asesinan".
Días después, el 20 de marzo de 1858, ante el inminente arribo a Guadalajara de las tropas conservadoras, Juárez y su gabinete se trasladaron a Colima. En consecuencia, el ejército conservador del general Luis G. Osollo pudo entrar pacíficamente a la capital de Jalisco, designando de inmediato a Urbano Tovar para que asumiera la gubernatura.
Los liberales procedieron entonces a fortalecerse en el sur de Jalisco, en tanto que, desde Colima, Benito Juárez hacía diversos nombramientos para enfrentar la difícil situación: a Santos Degollado le confirió el cargo de general en jefe del ejército federal y a Pedro Ogazón el de gobernador de Jalisco, estableciéndose este último de manera provisional en Zapotlán el Grande, denominado ya Ciudad Guzmán.
En aras de instalarse en un lugar mejor comunicado y con mayor posibilidad de disponer de recursos económicos, el 14 de abril de 1858, Juárez y compañía se embarcaron en Manzanillo con rumbo a Panamá, para pasar luego a Veracruz, donde asentó su gobierno hasta que pudo retornar a la ciudad de México.
Degollado, entre tanto, el 5 de junio se dio a la tarea de arremeter contra Guadalajara. Logró apoderarse de algunos edificios públicos de la localidad; pero la noticia de que se acercaba Miguel Miramón al frente de un gran ejercito, hizo que se retirara de nuevo al sur de Jalisco. El 25 de octubre Degollado volvió a la carga, apoyado por las tropas norteñas de José María Sánchez Román y Esteban Coronado; finalmente logró tomar Guadalajara, pasó por las armas a José María Blancarte, jefe militar de los conservadores, y dejó a Ogazón establecido en la ciudad.
Pero, el 14 de diciembre de 1858, las tropas conservadoras, al mando de Miramón y Leonardo Márquez, derrotaron a los liberales en las inmediaciones de Poncitlán y los obligaron a evacuar Guadalajara y tomar nuevamente el camino del sur, hasta donde fueron perseguidos y derrotados el 24 de diciembre. Degollado y Ogazón partieron entonces a Michoacán; donde permanecieron por algún tiempo antes de reorganizar sus fuerzas.
Miramón retornó a Guadalajara el 30 de diciembre, donde fue recibido con gran júbilo. Poco después se enteró del levantamiento del general Miguel María de Echegaray, quien pretendía conciliar a liberales y conservadores mediante el Plan de Navidad. Miramón se negó a secundarlo y acusó a Echegaray de traidor. Por su parte, el 23 de enero de 1859, Mariano Salas, nuevo general en jefe del ejército conservador, decretó el restablecimiento de Félix Zuloaga como presidente interino. Sin embargo, seis días después, éste declaró que era facultad suya nombrar presidente sustituto y designó a Miramón como primer magistrado del país. Ogazón, por otro lado, tomó Colima el 13 de abril y se adueñó así del camino a Manzanillo y de los recursos de su aduana.
Entre tanto, en el cantón de Tepic, financiado por Barrón y Forbes, Manuel Lozada, además de hostilizar a los competidores de dicha empresa, procedió en contra de los liberales. Esto dio pie a que Ramón Corona, a la sazón empleado de la Casa Castaños y de la familia Gómez Cuervo, tomara las armas para enfrentarlo.
El gobierno juarista, por su parte, establecido ya en el puerto de Veracruz, expidió entre el 12 y el 30 de julio de 1859 las llamadas leyes de Reforma que, entre otros puntos, disponían la nacionalización de los bienes eclesiásticos, la creación del registro civil y la secularización de los cementerios.
Desde mediados de 1859 hasta marzo de 1860 continuaron los enfrentamientos en Jalisco, hasta que Ogazón recuperó en el sur la fuerza suficiente para volver sobre Guadalajara, poniéndole otra vez sitio el 24 de mayo. Pero de nueva cuenta la proximidad de Miramón lo hizo replegarse a Zacoalco.
Estando cerca de Sayula tras de los liberales, Miramón recibió la noticia de la derrota del general Ramírez a manos de Jesús González Ortega en las inmediaciones de Aguascalientes. Miramón retrocedió entonces hasta Guadalajara y, de allí, tomó el rumbo de la ciudad de México con ánimo de que los liberales no le ganaran el acceso. Sin embargo, el 10 de agosto fue derrotado en el Bajío por el propio González Ortega y su tropa llegó a la capital muy mermada. Mientras, algunos ricos tapatíos, el obispo Espinosa y otros clérigos huyeron de Guadalajara en busca de mayor seguridad; y otros prelados, encabezados por el arzobispo de México, Antonio de Labastida, reunieron una fuerte suma de dinero para que Miramón volviera al ataque.
Por su parte, el ejército triunfador determinó que Guadalajara debía ser recuperada antes que otra cosa; para ello, se destacó una fuerte columna al mando de Ignacio Zaragoza, quien se apersonó frente a ella el 26 de septiembre de 1860. Márquez se abalanzó entonces sobre Guadalajara para ayudar a su defensa, pero tuvo que recular debido a las intervenciones de Epitacio Huerta y Leandro Valle. Ante el inminente triunfo liberal, varios jefes conservadores de Guadalajara optaron por ponerse a las órdenes de Leandro Valle, mientras que otros prefirieron la huida. Al comenzar noviembre, Ogazón pudo establecerse en Guadalajara mientras sus tropas se sumaban al grueso del ejército, encabezado por el general Jesús González Ortega, para arremeter contra la capital del país. En Calpulalpan, el 22 de diciembre de 1860, el ejército conservador fue vencido por completo y el presidente Benito Juárez pudo finalmente asentarse en la ciudad de México.
Entre tanto, el gobernador Ogazón se daba en Jalisco a la tarea de aplicar las leyes de Reforma. El 1 de mayo de 1861 comenzó a funcionar el registro civil y se pusieron a la venta los bienes del clero con la consecuente agitación citadina. Junto con otros cuatro obispos, el de Guadalajara fue expulsado del país a causa de su insurrección. Por otro lado, dos focos de rebelión capitaneados por Remigio Tovar en Mascota y Manuel Lozada en el cantón de Tepic, obligaron a movilizar de nuevo a las tropas. Tovar fue sometido con relativa facilidad, pero con Lozada la empresa fracasó por completo.
