Hacia el año 1564, cuando Francisco de Ibarra recorrió las tierras cahitas, ya se usaba el nombre "Sinaloa" para designar de manera genérica a los territorios situados al norte del Río Mocorito. El mismo Ibarra había fundado la provincia de Sinaloa, pero sólo existía de nombre porque los españoles no dominaban a los cahitas. Sin embargo, el interés de los gobernantes españoles por dominar Sinaloa iba en aumento: la población indígena era numerosa, y aunque no estaba sometida era una fuente posible de trabajadores para las empresas que los españoles establecieran; además, había fundadas esperanzas de encontrar plata en aquellas serranías. Para dominar un territorio no bastaba con vencer a los indios, también era necesario que vinieran colonos españoles a establecerse, es decir, que crearan empresas para explotar los recursos naturales de la zona.
De lo ocurrido en Sinaloa entre 1565 y 1590 da cuenta el cronista Antonio Ruiz en una amena relación que entonces escribió y de la cual tomamos la información de este apartado. Después de que se despobló la villa de San Juan Bautista de Carapoa, sólo algunos osados españoles permanecieron allende el Río Mocorito ocupados en el pastoreo de ganado mayor, así como dos frailes franciscanos del convento de la villa de San Miguel que estaban empeñados en evangelizar a los cahitas. Pero los indios no querían más españoles en sus tierras y los hostilizaron e incluso mataron a los frailes Pablo de Santa María y Juan de Herrera. Por este motivo no hubo más españoles en Sinaloa durante los siguientes 20 años.
Hacia 1584, el gobernador de Nueva Vizcaya, Hernando de Bazán, facultó al capitán Pedro de Montoya para que poblara Sinaloa hasta el Río Yaqui. Con una partida de 36 soldados a caballo, Montoya penetró en Sinaloa hasta el Río Fuerte, e hizo violentos escarmientos entre los indios que habían matado españoles. Luego reconstruyó la villa de Carapoa, ahora bajo la advocación de los santos Felipe y Santiago, repartió encomiendas entre los soldados que se quedarían a poblar y ordenó que trasladaran a sus familias, que habían quedado en la villa de San Miguel de Culiacán. Pero los españoles no lograron que los cahitas pagaran tributo. Indios zuaques mataron a Montoya y a 12 soldados; los sobrevivientes abandonaron la villa e iniciaron la retirada hacia Culiacán.
En 1585, el gobernador De Bazán se presentó en Sinaloa al frente de un considerable ejército de 100 soldados de caballería para vengar la muerte de Montoya y asegurar que la provincia se mantuviera poblada. Ordenó que los fugitivos de Carapoa quedaran en el Río Sinaloa mientras él vencía a los indios. Hernando de Bazán avanzó con su ejército hasta el Río Mayo, donde fue estrepitosamente derrotado por los cahitas, quienes ya habían perdido el miedo a las armas de fuego y aprendido tácticas para neutralizar las ventajas militares de los españoles. Fue en ese año cuando los pobladores que habían dejado Carapoa se asentaron definitivamente en las márgenes del Río Sinaloa, donde fundaron la villa de San Felipe y Santiago de Sinaloa (hoy Sinaloa de Leyva), que fue la cabecera de la provincia.
Fue también por esas fechas cuando unos exploradores españoles encontraron plata de buena ley en la sierra de Chínipas, en el curso alto del Río Fuerte, con lo que se abrió la posibilidad de atraer pobladores españoles a Sinaloa. Pero no ocurrió de inmediato, pues en 1590 sólo había cinco vecinos en la villa de San Felipe y Santiago de Sinaloa: Tomás de Soberanes, Bartolomé de Mondragón, Juan Martínez del Castillo, Juan Caballero y Antonio Ruiz, el cronista de la provincia de Sinaloa.
