X. ANALG�SICOS NARC�TICOS

CONOCIDAS GENERALMENTE COMO NARC�TICOS (t�rmino derivado de narkotikos, palabra griega que significa adormecimiento), son sustancias relacionadas con los opi�ceos, que se utilizan principalmente para combatir el dolor. No hablaremos aqu� del grupo de analg�sicos no narc�ticos, como la aspirina, ya que �stos deben sus efectos a mecanismos no neurales implicados en procesos inflamatorios.

El grupo de los opi�ceos, cuyo prototipo es la morfina, tiene inter�s particular a partir del descubrimiento de sustancias del tipo de la morfina dentro del cerebro. Son las llamadas encefalinas y endorfinas.

(La historia del opio y sus derivados es interesante, y se ver� con m�s detalle en el cap�tulo XXVI).

La palabra opio se deriva de jugo en griego, pues la droga se obtiene del jugo extra�do de los bulbos de la amapola (Papaver somniferum). Los m�dicos �rabes conoc�an bien sus efectos y probablemente fueron los que introdujeron el opio en el Oriente, donde se le utilizaba b�sicamente contra la disenter�a (diarreas agudas). Hacia el siglo XVII, el jugo de amapola era relativamente popular en Europa y hacia el siglo XVIII se fumaba tanto en el Oriente como en el viejo continente.

El opio contiene m�s de 20 alcaloides. En 1803, el qu�mico alem�n Sert�rner aisl� uno de ellos: la morfina (nombrada as� por Morfeo, el dios griego del sue�o), y a partir de ese momento se aislaron varios de ellos, como la code�na y la papaverina. Con la invenci�n de la aguja hipod�rmica, y la posibilidad de obtener efectos m�s intensos y r�pidos, se inici� la era del abuso masivo de opi�ceos, en particular durante las guerras en las que a los heridos se les administraba morfina para combatir en forma relativamente indiscriminada el dolor, produciendo as� sujetos adictos. Desde la guerra de Secesi�n en los Estados Unidos de Am�rica hasta la guerra de Vietnam, este problema ha transcurrido hasta la fecha. (Nos ocuparemos del problema de esta adicci�n en la Quinta Parte de esta obra).

A partir de 1915 se sintetizaron compuestos capaces de antagonizar los efectos de los opi�ceos. Era necesario contar con tales ant�dotos para combatir la depresi�n respiratoria producida por sobredosis de morfina o hero�na, y que es la causa m�s frecuente de muerte por intoxicaci�n de opi�ceos. Pero como veremos m�s adelante, el uso de estos antagonistas puede ser peligroso en sujetos adictos, pues su administraci�n induce la aparici�n brusca del s�ndrome de abstinencia o supresi�n (que se describir� despu�s).

La s�ntesis qu�mica de sustancias derivadas de la morfina produjo nuevos medicamentos con efectos analg�sicos por un lado, antagonista por otro, y tambi�n mezclas de ambos. La existencia de sustancias con efectos tan variados hizo pensar en la existencia, a nivel del sistema nervioso, de diferentes tipos de receptores a los opi�ceos. En 1973, tres grupos diferentes de investigadores reportaron el descubrimiento de sitios de reconocimiento (receptores) a opi�ceos en el sistema nervioso de mam�feros. Dos a�os despu�s, John Hughes y Hans Kosterlitz, en Inglaterra, reportan el aislamiento, a partir de extractos de cerebro de puerco, de dos sustancias de tipo pept�dico (los p�ptidos, formados por amino�cidos, son las mol�culas que integran las prote�nas) que mostraban efectos del tipo de la morfina y que se pod�an revertir con naloxona, el antagonista a opioides m�s potente que se conoc�a hasta esa fecha (en farmacolog�a, la disponibilidad de antagonistas puros y espec�ficos es fundamental para el estudio de los receptores). A estos p�ptidos les llamaron encefalinas. El mismo a�o, el grupo de Avram Goldstein, en la Universidad de Stanford, describ�a una sustancia, tambi�n de tipo polipept�dico, en la gl�ndula pituitaria (hip�fisis) de bovino con actividad del tipo opioide, a la que denominaron b-endorfina. En la actualidad, se conocen tres familias de p�ptidos opioides: las encefalinas, las endorfinas y las dinorfinas. Cada una de estas familias se deriva de un precursor distinto y tiene una distribuci�n anat�mica diferente. Estos precursores se conocen como proencefalina, proopiomelanocortina (POMC) y prodinorfina, respectivamente. Cada uno de ellos da lugar a varias sustancias activas. Dependiendo en qu� parte de la cadena pept�dica se haga un corte (que se realiza por peptidasas espec�ficas que reconocen la secuencia de amino�cidos en particular), se obtienen polip�ptidos con efectos diferentes.

En un mecanismo ingenioso que la naturaleza ha creado para ejercer un control m�s fino de las funciones biol�gicas a partir de una sola sustancia, al hacer que �sta se encuentre formada, a su vez, por otras sustancias tambi�n activas (como una fruta que fuera la uni�n de todas las frutas y que contuviera todos los sabores, colores, texturas y olores de todas las frutas. El �rbol que produjera esta fruta primigenia poseería la capacidad de producir cualquier fruta, pues contaría con todo lo necesario para ello y sabr�a c�mo utilizarlo [enzimas, transportadores, almacenes, etc.] Podr�a ser el b�blico �rbol del saber, tambi�n sabedor de la manzana de Ad�n).

Por ejemplo, la POMC contiene la secuencia de amino�cidos de la hormona estimulante de los melanocitos (MSH), de la adrenocorticotropina (ACTH) y de la b-lipotropina. En la b-lipotropina, prote�na presente en la hip�fisis, constituida por 91 amino�cidos, se encuentra incluida la b-endorfina y la b-MSH. La b-endorfina, a su vez, incluye una encefalina. Y as� sucesivamente (v�ase la figura X.I).

FIGURA X.I. Precursores de las prote�nas opioides. Las tres prote�nas precursoras principales de los p�ptidos opioides, representadas con barras, formadas por cadenas de amino�cidos son: la proopiomelanocortina, la proencefalina y la prodinorfina. Estas prote�nas contienen varios p�ptidos neuroactivos y tambi�n varias copias del mismo p�ptido, como se ilustra con los peque�os cuadros colocados encima de la prote�na, con diferente dibujo. Por ejemplo, la proencefalina contiene seis copias de la secuencia de amino�cidos que codifican para la s�ntesis de la metionina-encefalina. MSH: hormona estimulante de los melanocitos, de la cual se pueden tener varios subtipos, indicados aqu� por la x, a - MSH, b - MSH, g - MSH, etc., b - end: b - endorfina; leu-enc: leucina - encefalina; met-enc: metionina-encefalina.

La estructura qu�mica de las encefalinas y las endorfinas es totalmente distinta. Son p�ptidos cuyo efecto s�lo puede ser demostrado en preparaciones experimentales de c�lulas u �rganos aislados (in vitro) y por aplicaci�n directa al tejido nervioso. Esto se debe a que a su administraci�n sist�mica le sigue r�pidamente su destrucci�n por peptidasas (enzimas que rompen cadenas pept�dicas) del plasma. Actualmente se est�n buscando opioides resistentes a estas peptidasas que puedan tener un uso cl�nico y que no tengan los riesgos de toxicidad y dependencia.

Se han encontrado, hasta la fecha, tres familias de receptores de opioides en el SNC, designados como µ (mu), k (kappa) y d (delta), cada uno de ellos con al menos dos categor�as. Cada uno de estos receptores tiene diferentes afinidades para agonistas y antagonistas, as� como diferente localizaci�n (y posiblemente, diferente funci�n), pero comparten una serie de caracter�sticas: frecuentemente se localizan en las terminales nerviosas presin�pticas, en donde ejercen un control inhibitorio de la liberaci�n de neurotransmisores. Tambi�n, un gran n�mero de ellos se encuentran acoplados a prote�nas G, segundos mensajeros que regulan el tr�nsito de se�ales transmembranales (v�ase la Segunda Parte de esta obra).

No tratamos aqu� de abrumar al lector con tanta informaci�n relativa a esta multiplicidad de receptores, sino de abrir perspectivas de las posibilidades farmacol�gicas de este conocimiento: el dise�o de analg�sicos potentes que no produzcan dependencia, la s�ntesis de antidiarreicos sin efectos narc�ticos, la s�ntesis de antitusivos eficaces y poco t�xicos, etc., ser�n posibles en el futuro gracias a este conocimiento. Pero volvamos a nuestro tema.

Tomaremos a la morfina como prototipo de sustancia opioide, ya que sigue siendo la referencia contra la cual comparamos a las dem�s. Como dec�amos, es un alcaloide que se extrae del exudado lechoso obtenido de la amapola el cual, una vez seco y convertido en polvo, constituye el opio. A partir de la modificaci�n qu�mica de la mol�cula de la morfina podemos obtener derivados m�s potentes, como la hero�na, antagonistas, como la naloxona, o f�rmacos con efectos m�s circunscritos, como la apomorfina, sustancia que no tiene propiedades analg�sicas pero que es un potente em�tico (inductor de v�mito).

La morfina y sus derivados tienen gran n�mero de efectos sobre el sistema nervioso y sobre el sistema gastrointestinal. Entre ellos tenemos el de analgesia, somnolencia, cambios en el estado de �nimo, depresi�n respiratoria, disminuci�n de la motilidad del tubo digestivo, n�usea, v�mito y otras reacciones sobre el SNA y endocrino.

Esta diversidad de efectos se debe a los diferentes tipos de receptores a los opi�ceos que se encuentran en el tejido nervioso, tanto central como perif�rico. Mencionemos aqu� que el sistema gastrointestinal contiene tantas neuronas como las que tiene el cerebro, con tantos neurotransmisores como los del SNC.

La analgesia producida por la morfina tiene la particularidad de que ocurre sin p�rdida de la consciencia y no afecta otras modalidades sensoriales. En sujetos con dolor, �ste puede volverse m�s tolerable o incluso desaparecer totalmente. Si se administra el alcaloide a sujetos sin dolor, los efectos no siempre son agradables, y pueden tener n�usea, v�mito, somnolencia, apat�a, y letargo. A medida que la dosis aumenta, los efectos subjetivos se vuelven m�s pronunciados. En sujetos habituados, el efecto euforizante es tambi�n mayor. Con dosis de 15 a 20 mg, incluso dolores muy intensos se alivian, aunque con estas dosis la depresi�n respiratoria —principal efecto t�xico de la morfina— constituye un peligro importante.

Los efectos analg�sicos de la morfina se producen tanto a nivel del cerebro como de la m�dula espinal, y ambos son sin�rgicos (esto es, se suman uno al otro). Los efectos centrales son m�ltiples: adem�s de la analgesia se puede observar disminuci�n de la temperatura corporal y alteraciones neuroend�crinas por acciones en el hipot�lamo. La morfina y derivados producen, en forma caracter�stica, constricci�n pupilar (miosis). En casos de abuso o sobredosis por morfina o sus derivados, las pupilas aparecen como puntos (grado m�ximo de miosis), siendo este signo patognom�nico (es decir, caracter�stico y suficiente para establecer el diagn�stico).

Otra de las acciones cl�sicas de los opioides es la depresi�n respiratoria. �sta aparece incluso con dosis bajas, y va aumentando a medida que se incrementa la dosis. El mecanismo de esta depresi�n radica en la disminuci�n de la sensibilidad del tallo cerebral al aumento de la concentraci�n sangu�nea de CO₂ (lo cual usualmente estimula la respiraci�n). �sto mismo sucede normalmente durante el sue�o, y los efectos de la morfina y del sue�o se adicionan. En t�rminos pr�cticos esto quiere decir que en casos de intoxicaci�n, es esencial no permitir que el sujeto duerma, porque la depresi�n respiratoria aumentar�a y, consecuentemente, el riesgo de muerte por asfixia.

Un efecto relacionado con este �ltimo problema es el antitusivo. La morfina y derivados (como la code�na y el dextrometorf�n), deprimen el reflejo de la tos. El uso de jarabes que contienen estos derivados es relativamente frecuente.

A nivel gastrointestinal, los opioides son conocidos desde hace siglos por sus efectos antidiarreicos, los cuales persisten a�n despu�s de la administraci�n cr�nica. Disminuyen el tr�nsito intestinal por aumento del tono muscular desde el est�mago hasta el colon, y disminuyen las secreciones estomacal, intestinal, pancre�tica y biliar. En relaci�n con esto �ltimo, no se recomienda usar la morfina en casos de c�lico biliar, pues el aumento del tono en el conducto biliar (el que comunica la ves�cula biliar con el intestino) produce aumento de la presi�n dentro del canal, lo cual puede aumentar mucho el dolor c�lico.

Otra de las acciones bien conocidas de los opioides es la de producir tolerancia (es decir, aumento de la dosis para obtener el mismo efecto), dependencia f�sica y susceptibilidad al abuso. Esta tr�ada constituye parte del cuadro conocido como adicci�n, del cual hablaremos con m�s detalle posteriormente.

Entre los efectos indeseables de los opioides podemos incluir la depresi�n respiratoria, n�usea, v�mito, mareo, confusi�n mental, comez�n, constipaci�n, aumento de la presi�n del conducto biliar, retenci�n urinaria y ca�da de la presi�n arterial.

Tambi�n es necesario tener cuidado con las mujeres embarazadas en el momento del parto por el peligro de depresi�n respiratoria (el opioide puede llegar al feto, en el que produce efectos m�s prolongados que en la madre). Tambi�n en los ancianos se observan efectos m�s duraderos que en sujetos j�venes.

Las acciones farmacol�gicas que hemos descrito pueden alterarse por la presencia de enfermedades. Por ejemplo, dado que los opioides, al igual que la mayor�a de las drogas se metabolizan en el h�gado, es necesario tener cuidado en pacientes con da�o hep�tico (hepatitis, cirrosis, etc.) en quienes los efectos ser�n m�s prolongados y potencialmente m�s t�xicos. Lo mismo ocurre en sujetos con limitaciones respiratorias como los fumadores cr�nicos o aquellos que padecen enfisema, en los que la depresi�n respiratoria producida por los opioides puede amplificarse.

Finalmente, recordemos que las mezclas de f�rmacos pueden ser peligrosas. En el caso de los opioides, los efectos depresores se pueden exagerar y prolongar con tranquilizantes (fenotiazinas) y agentes antidepresivos.

Los usos m�s frecuentes de los opioides son: como analg�sicos (pero recu�rdese que habitualmente, la aspirina es eficaz en un gran n�mero de casos y hay dolores causados m�s que nada por ansiedad y tensi�n que no deben ser tratados con analg�sicos narc�ticos), antitusivos y drogas antidiarreicas. Se pueden tambi�n utilizar en analgesias o anestesias obst�tricas o en pacientes con c�ncer terminal.

Existen numerosos agentes sint�ticos o semisint�ticos en el mercado con efectos opioides. Uno de los m�s empleados es la meperidina (Demerol�), la cual act�a como la morfina misma, aunque con algunas diferencias importantes, como el cuadro de intoxicaci�n, que a diferencia de la morfina, puede aparecer bajo la forma de excitaci�n central, con temblores y hasta convulsiones. El principal uso de la meperidina es como analg�sico, con la ventaja sobre la morfina que puede administrarse por v�a oral.

Un derivado de la meperidina, el difenoxilato (Lomotil� y otros), se utiliza frecuentemente como antidiarreico, al igual que la loperamida (Imodium� y otros).

El fentanyl es un opioide sint�tico relacionado con la morfina, aunque es casi 80 veces m�s potente como analg�sico. Se utiliza combinado con el droperidol, un tranquilizante mayor, para inducir anestesia. La metadona es otro agonista morf�nico de tipo m(mu) con propiedades muy �tiles, como eficacia analg�sica (incluso administrada por v�a oral), larga duraci�n de acci�n para suprimir la aparici�n del s�ndrome de abstinencia en sujetos adictos (v�ase la Quinta Parte) y su tendencia a mostrar efectos persistentes despu�s del uso repetido (la miosis y la depresi�n respiratoria se aprecian por m�s de 24 horas despu�s de la administraci�n de una dosis �nica). La metadona se usa primariamente como analg�sico en el tratamiento del s�ndrome de abstinencia a opioides y en heroin�manos.

Otro derivado opioide usado como analg�sico es el propoxifeno (Darv�n� y otros), el cual es eficaz por v�a oral y potencia sus efectos cuando se administra junto con aspirina.

Mencionemos, para terminar, que existen otros agentes opioides que tienen efectos mixtos, ya sea de agonista-antagonista (nalorfina, ciclazocina, etc.) o de agonista parcial (buprenorfina) y que son el resultado de los esfuerzos de qu�micos y farmac�logos que buscan producir un f�rmaco m�s eficaz y menos t�xico.

Finalmente, el grupo de antagonistas opioides merece una menci�n particular. Se trata de agentes que, en ausencia de narc�ticos, no tienen ning�n efecto. Sin embargo, en situaciones en las que el sistema de opioides end�genos se activa, como en los casos de dolor, ejercicio, choque o en algunos tipos de estr�s, muestran efectos. En la medida que va descubri�ndose la participaci�n de endorfinas, encefalinas y dinorfinas en la fisiopatolog�a de algunas alteraciones neurol�gicas, este grupo de f�rmacos va encontrando indicaciones de uso, adem�s de su utilizaci�n para el estudio de las funciones posibles de los opioides end�genos en relaci�n con el ejercicio (el placer que experimentan las personas que hacen ejercicio en forma regular estar�a ligado a la secreci�n de estos agentes), al efecto placebo o a la acupuntura.

La naloxona es el antagonista prototipo y se utiliza sobre todo para revertir los efectos depresores de los opi�ceos en anestesia y en el diagn�stico de adicci�n a opioides (la inyecci�n de naloxona o nalorfina en sujetos dependientes a narc�ticos induce el s�ndrome de abstinencia). El uso de antagonistas en casos de choque, enfermedad cerebrovascular o trauma neurol�gico est� estudi�ndose actualmente.