Numerosos grupos de indígenas mexicanos, tarascos y tlaxcaltecas que acompañaron a los españoles en sus expediciones y que participaron en la pacificación de los indios que habitaban aquella región, formaron parte de los nuevos pobladores de las minas zacatecanas, junto con gambusinos y mercaderes viandantes. A menos de tres años de su descubrimiento, el centro minero contaba con más de 300 mineros establecidos y 1 000 individuos relacionados con la actividad minera, siendo la tercera población en número de habitantes después de México y Puebla. Hacia 1550 se registraron 58 españoles propietarios de casas e ingenios de minas, y para fines del siglo XVI
el número de vecinos de la ciudad había aumentado a 500.
Pero no sólo creció el nuevo centro minero. Su riqueza, además de atraer a un número creciente de españoles, propició la fundación de villas, presidios y misiones, además de la de otras ciudades mineras como Durango y Chihuahua, que tendrían como punto de convergencia a las minas de Zacatecas, convertidas en un espacio lleno de agitación y efervescencia que contrastaba con el resto del territorio de la Nueva Galicia.
Hacia 1584, consideraban los ya poderosos mineros zacatecanos que su lugar de residencia había adquirido tal relieve por el prestigio y riqueza de sus pobladores, que debía elevarse su rango de villa a ciudad. El rey Felipe II accedió a su reclamo y otorgó a las minas de Zacatecas título de ciudad el 17 de octubre de 1585. Sólo tres años después, en 1588, al título de ciudad, el rey y su Consejo de Indias le sumaban el de "muy noble y leal" y le otorgaron escudo de armas por el servicio con que "los vecinos de ella me han servido con mucha fidelidad, cuidado y trabajo, así en defenderla de los indios chichimecas [...] como en la labor y beneficio de las minas de plata de aquel contorno de que se ha sacado y continuamente saca mucha riqueza".